Selama beberapa dekade, ahli jantung telah mengetahui bahwa jantung manusia berhenti memproduksi sel otot baru segera setelah lahir, sehingga tidak ada cara untuk menggantikan sel otot yang hilang akibat serangan jantung atau kegagalan. Namun, sebuah penelitian baru yang diterbitkan di npj Pengobatan Regeneratifdipimpin oleh Hina Chaudhry, MD, direktur Pengobatan Regeneratif Kardiovaskular di Fakultas Kedokteran Icahn di Mount Sinai, menunjukkan bahwa gen Cyclin A2 (CCNA2)dibungkam sejak awal kehidupan, dapat diaktifkan kembali untuk membuat sel-sel jantung dewasa membelah lagi—tanpa kehilangan struktur atau fungsinya.
Dalam penelitian hewan sebelumnya, tim Chaudhry mencapai regenerasi pertama dari jantung mamalia besar, menunjukkan bahwa pelepasliaran CCNA2 dapat memulihkan fungsi jantung setelah infark miokard pada babi, yang jantungnya mirip dengan manusia. Studi baru yang berfokus pada manusia memberikan langkah translasi yang penting, menunjukkan bahwa kardiomiosit dewasa dari jantung donor dapat dengan aman diinduksi untuk membelah dan membentuk sel anak baru yang fungsional.
Pendekatan terapi gen untuk regenerasi
Dengan menggunakan vektor virus yang kompatibel dengan manusia, para peneliti menyampaikan CCNA2 langsung ke kardiomiosit dewasa yang diisolasi dari jantung donor berusia 21, 41, dan 55 tahun. Mikroskop time-lapse menangkap reaktivasi siklus sel: pada jantung berusia 41 dan 55 tahun, sel-sel otot berkumpul dan terbelah menjadi dua sel anak yang dapat hidup sambil mempertahankan struktur sarkomernya—mesin kontraktil yang penting untuk fungsi jantung. Studi pencitraan kalsium menegaskan bahwa sel-sel baru tetap aktif secara elektrik.
Tim tersebut mengamati tidak ada pembelahan pada sel berusia 21 tahun, konsisten dengan bukti sebelumnya bahwa jantung orang dewasa muda masih memiliki kemampuan regeneratif dasar. “Bahkan sel jantung manusia dewasa paruh baya—yang selama ini diyakini tidak mampu membelah—dapat dibujuk kembali untuk membuat sel baru yang berfungsi,” kata Chaudhry. “Hal ini mengubah paradigma dari mengelola gejala menjadi benar-benar memperbaiki jantung manusia.”
Bagaimana Cyclin A2 memperbarui identitas sel
Dengan mengintegrasikan transkriptomik inti tunggal dari CCNA2-mengekspresikan hati tikus dengan sekuensing RNA ultra-dalam dari jantung janin dan manusia dewasa, penelitian ini mengungkapkan bagaimana Cyclin A2 secara singkat mengembalikan kardiomiosit ke keadaan regeneratif seperti janin. Sel mengekspresikan jaringan gen yang terkait dengan sitokinesis, penanganan kalsium, dan remodeling sarkomer, dengan tetap menjaga integritas kontraktil.
Yang penting, pemrograman ulang sementara ini tidak menghasilkan jaringan yang belum matang atau fibrotik—yang merupakan hambatan utama dalam upaya regenerasi sebelumnya. Alih-alih, CCNA2 menciptakan jendela proliferasi yang terkendali, memungkinkan perpecahan tanpa kehilangan identitas yang berbeda.
Menuju terjemahan klinis
Secara mekanis, CCNA2 tampaknya bertindak sebagai pengatur utama pembelahan kardiomiosit. Gen tersebut mengaktifkan kembali efektor siklus sel utama yang telah dibungkam di jantung orang dewasa, memungkinkan sel menggandakan sentrosomnya dan melanjutkan mitosis tanpa kehilangan integritas strukturalnya.
Tidak seperti strategi sebelumnya yang mendorong sel ke dalam replikasi yang tidak lengkap atau memicu stres hipertrofik, Cyclin A2 menghasilkan pembelahan sel yang teratur dan simetris. Prosesnya membatasi diri: setelah pembagian selesai, CCNA2 aktivitas menurun, menunjukkan adanya mekanisme keamanan bawaan yang dapat meminimalkan risiko onkogenik.
Karena terapi ini bergantung pada vektor virus yang kompatibel secara klinis, para peneliti membayangkan menerjemahkannya menjadi terapi gen yang diberikan melalui infus intrakoroner—mirip dengan cara pemberian vektor jantung lainnya selama kateterisasi. Tujuannya untuk merangsang regenerasi di zona perbatasan sekitar bekas serangan jantung, meningkatkan fungsi tanpa mengganti seluruh organ.
Implikasi yang lebih luas untuk pengobatan regeneratif
Dengan menunjukkan bahwa sel-sel jantung manusia dapat memasuki kembali siklus sel ketika diberikan isyarat molekuler yang tepat, penelitian ini menantang pandangan lama bahwa miokardium orang dewasa berada pada tahap akhir pasca-mitosis. Hal ini juga menimbulkan pertanyaan menarik mengenai organ lain yang telah lama dianggap non-regeneratif, seperti otak atau pankreas.
Tim Chaudhry sekarang sedang mempersiapkan studi keamanan praklinis dan toksikologi yang diperlukan untuk mendapatkan persetujuan FDA untuk memulai uji coba awal pada manusia. Jika berhasil, CCNA2 terapi dapat memberikan alternatif regeneratif terhadap transplantasi jantung atau alat bantu mekanis.
“Tujuan kami adalah memberikan terapi yang memungkinkan jantung menyembuhkan dirinya sendiri setelah serangan jantung atau gagal jantung—mengurangi kebutuhan akan transplantasi atau perangkat mekanis,” kata Chaudhry.
Reaktivasi Gen Manusia Bisa Membuat Jantung Menyembuhkan Dirinya Sendiri