Info Dokter Dan Kesehatan Blog

Para peneliti telah menemukan bahwa radikal bebas yang dihasilkan di tempat tertentu di sel otak non-neuronal yang disebut astrosit, dapat memicu demensia, menurut studi Weill Cornell Medicine. Temuan mereka, yang dipublikasikan pada 4 November di Nature Metabolism, menunjukkan bahwa memblokir situs ini menurunkan peradangan otak dan melindungi neuron, menunjukkan pendekatan terapi baru untuk gangguan neurodegeneratif, termasuk demensia frontotemporal dan penyakit Alzheimer.

“Saya sangat gembira dengan potensi translasi dari pekerjaan ini,” kata Dr. Anna Orr, Profesor Madya Penelitian Demensia Frontotemporal Nan dan Stephen Swid di Institut Penelitian Otak dan Pikiran Keluarga Feil dan anggota Institut Penelitian Penyakit Appel Alzheimer di Weill Cornell, yang ikut memimpin penelitian ini. “Kami sekarang dapat menargetkan mekanisme spesifik dan mencari lokasi yang relevan dengan penyakit.”

Para peneliti berfokus pada mitokondria—struktur metabolisme di dalam sel yang menghasilkan energi dari makanan dan, dalam prosesnya, melepaskan molekul yang dikenal sebagai spesies oksigen reaktif (ROS). Pada tingkat rendah, ROS berperan penting dalam fungsi sel, namun dapat berbahaya jika diproduksi secara berlebihan atau pada waktu yang salah. “Penelitian selama puluhan tahun mengimplikasikan ROS mitokondria pada penyakit neurodegeneratif,” kata Dr. Adam Orr, asisten profesor penelitian ilmu saraf di Feil Family Brain and Mind Research Institute di Weill Cornell, yang ikut memimpin penelitian ini.

Dr. Anna dan Adam Orr

Mengingat adanya ikatan patologis ini, beberapa upaya untuk memerangi gangguan neurodegeneratif dipusatkan pada penggunaan antioksidan untuk membersihkan tumpahan bahan kimia ini. “Tetapi sebagian besar antioksidan yang diuji dalam studi klinis telah gagal,” kata Dr. Adam Orr. “Kurangnya keberhasilan tersebut mungkin terkait dengan ketidakmampuan antioksidan untuk memblokir ROS pada sumbernya dan melakukannya secara selektif tanpa mengubah metabolisme sel.”

Ketika dia masih menjadi mahasiswa pascadoktoral, Dr. Adam Orr mencari solusi untuk masalah ini. “Saya mengembangkan platform penemuan obat yang unik untuk mengidentifikasi molekul yang secara tepat menekan produksi ROS dari situs tunggal di mitokondria tanpa mengganggu fungsi mitokondria lainnya,” katanya. Para peneliti mengidentifikasi beberapa molekul kecil yang disebut S3QEL (“sekuel”) yang memiliki potensi terapeutik untuk memblokir ROS.

Menargetkan Sumbernya

Para peneliti menargetkan Kompleks III, sebuah situs untuk metabolisme oksidatif yang cenderung mendorong ROS dari mitokondria ke seluruh sel, di mana ROS lebih cenderung mengganggu komponen vital sel.

Mereka terkejut saat mengetahui bahwa ROS tidak berasal dari mitokondria neuron itu sendiri, namun diproduksi oleh astrosit, sel pendukung yang dikultur bersama dengan neuron. “Saat kami menambahkan S3QEL, kami menemukan perlindungan saraf yang signifikan tetapi hanya dengan adanya astrosit,” kata Daniel Barnett, mahasiswa pascasarjana di laboratorium Orr dan penulis utama. “Ini menunjukkan bahwa ROS yang berasal dari Kompleks III menyebabkan setidaknya beberapa patologi saraf.”

Daniel Barnett

Eksperimen tambahan mengungkapkan bahwa memaparkan astrosit pada faktor-faktor yang berhubungan dengan penyakit, seperti molekul peradangan saraf atau protein yang terkait dengan demensia, seperti amiloid-beta, meningkatkan produksi ROS mitokondria sel. S3QEL menekan sebagian besar peningkatan ini, sedangkan memblokir sumber ROS seluler potensial lainnya tidak efektif.

Barnett menetapkan ROS mengoksidasi protein kekebalan dan metabolisme tertentu yang terkait dengan penyakit neurologis. Ia juga menemukan hal ini mempengaruhi aktivitas ribuan gen, terutama yang terlibat dalam peradangan otak dan berhubungan dengan demensia.

Tingkat kekhususan ini tidak terduga dan menarik. “Ketepatan mekanisme ini belum pernah diapresiasi sebelumnya, terutama pada sel otak,” kata Dr. Anna Orr. “Ini menunjukkan proses yang sangat berbeda di mana pemicu spesifik menginduksi ROS dari situs mitokondria tertentu untuk mempengaruhi target tertentu.”

Kekhususan adalah Kuncinya

Ketika para peneliti memasukkan penghambat ROS S3QEL mereka ke model tikus demensia frontotemporal, mereka menemukan bahwa hal itu mengurangi aktivasi astrosit, menumpulkan gen peradangan saraf dan mengurangi modifikasi tau yang terlihat pada pasien dengan demensia—bahkan ketika pengobatan dimulai jauh setelah proses penyakit dimulai. Pengobatan jangka panjang dengan S3QEL memperpanjang umur tikus, dapat ditoleransi dengan baik dan tidak menghasilkan efek samping yang jelas, yang oleh Dr. Anna Orr dikaitkan dengan kekhususannya yang unik.

Tim berharap untuk mengembangkan senyawa tersebut sebagai terapi jenis baru, bekerja sama dengan ahli kimia obat Dr. Subhash Sinha, profesor penelitian ilmu saraf di Institut Penelitian Otak dan Pikiran dan anggota Institut Penelitian Penyakit Appel Alzheimer di Weill Cornell.

Pada saat yang sama, para peneliti akan terus mengeksplorasi bagaimana faktor-faktor yang berhubungan dengan penyakit mempengaruhi produksi ROS di otak. Mereka juga berencana untuk memeriksa apakah gen yang terkait dengan peningkatan atau penurunan risiko penyakit neurodegeneratif mempengaruhi pembentukan ROS dari situs mitokondria tertentu.

“Studi ini benar-benar mengubah pemikiran kita tentang radikal bebas dan membuka banyak jalur penyelidikan baru,” kata Dr. Adam Orr. Potensi temuan ini untuk membuka pendekatan penelitian baru terhadap peradangan dan degenerasi saraf disorot dalam jurnal ini.

Pekerjaan ini didanai oleh Institut kesehatan Nasional: R01AG068091, F31AG084165, K99AG073461, R00AG07346103, DK123095, AG071966 dan R01AG064239. Pendanaan tambahan diberikan oleh Asosiasi Alzheimer: AARG-17-533273 dan 23AARF-1029892; Yayasan BrightFocus: A2019363S dan BFA2023008F; Yayasan Leon Levy; Yayasan/Asosiasi Penemuan obat Alzheimer untuk Demensia Frontotemporal: GA-202007-2020603; Penghargaan Inovasi Sanofi; Dana Weill Cornell Medicine Daedalus untuk Inovasi; Program Claudia Adams Barr; Dana Keluarga Lavine; Perwalian Amal Pew; Yayasan Keluarga Smith; Federasi Amerika untuk Penelitian Penuaan; Penghargaan Inovasi Keluarga Shmunis dalam Terapi Kanker; dan Penghargaan Beasiswa Fakultas Baxter Foundation.