Pengembangan panel gen besar pan-kanker berbasis konsensus untuk penelitian genomik kanker di Inggris mewakili kemajuan penting menuju standarisasi pengujian genetik untuk berbagai jenis kanker, yang pada akhirnya dapat menyederhanakan jalur pengobatan dan akses terhadap uji coba penelitian. Proses Delphi selama tiga putaran pada penelitian ini memungkinkan evaluasi berulang oleh para ahli materi pelajaran (UKM), sehingga menghasilkan daftar akhir 99 gen yang dianggap penting untuk skrining genomik spektrum luas pada tumor. Konsensus juga dicapai dengan dimasukkannya penanda genom yang signifikan, seperti beban mutasi tumor (TMB) dan ketidakstabilan mikrosatelit (MSI), yang memiliki relevansi pada berbagai jenis kanker. Melalui kolaborasi di seluruh Jaringan ECMC Inggris dan keterlibatan UKM dari akademisi dan industri, penelitian ini menjawab kebutuhan penting untuk menyatukan dan menyederhanakan protokol panel gen, memberikan landasan untuk skrining genom kanker yang komprehensif di NHS.
Hasil penelitian ini menggarisbawahi pentingnya pendekatan pan-kanker, selaras dengan penelitian baru yang menganjurkan skrining genetik spektrum luas sebagai sarana untuk menangkap mutasi umum dan unik pada berbagai jenis kanker. [6]. Panel pan-kanker yang besar mempunyai potensi untuk menginformasikan pengobatan yang dipersonalisasi dengan mengidentifikasi mutasi dan biomarker yang dapat ditindaklanjuti yang melampaui paradigma kanker tunggal, menawarkan peluang pengobatan yang disesuaikan dengan pasien dan penilaian prognostik yang lebih akurat. Berbeda dengan panel terbatas yang khusus untuk tumor, pendekatan panel pan-kanker yang besar dapat memfasilitasi diagnosis yang lebih unik, akses pasien yang adil, dan mempermudah masuk ke dalam uji klinis untuk terapi yang ditargetkan. Mengintegrasikan panel semacam itu ke dalam NHS dapat menstandardisasi akses pasien dan menyediakan infrastruktur yang andal tanpa bergantung pada panel eksternal yang dipatenkan, seperti panel Illumina 500 atau Foundation One, sehingga memastikan konsistensi dan keterjangkauan di seluruh rangkaian perawatan kanker di Inggris. Perbandingan antara panel turunan ECMC dan panel RMH200 NGS yang ada menunjukkan area yang tumpang tindih dan berbeda. Meskipun terdapat 81 gen yang dibagikan di antara kedua panel tersebut, panel ECMC juga mencakup 18 gen tambahan yang dianggap penting untuk relevansi penelitian dan stratifikasi uji coba, yang mencerminkan penerapan pan-kanker yang lebih luas. Sebaliknya, 154 gen yang termasuk dalam panel RMH tidak diprioritaskan berdasarkan konsensus dalam proses Delphi ini karena rendahnya kegunaan yang dirasakan atau keterbatasan spesifik tumor. Perbandingan ini (Gbr. 2) menggarisbawahi fokus panel ECMC pada kumpulan gen yang efisien dan memiliki utilitas tinggi dengan relevansi translasi yang kuat, dan memperkuat potensi penerapannya yang terukur dalam NHS. Aplikasi klinis masing-masing gen disertakan dalam Tabel Tambahan 1.
Perbandingan gen yang termasuk dalam panel RMH200 NGS dan panel pan-kanker yang diusulkan yang disetujui ECMC
Meskipun hasil yang dicapai sangat baik, metodologi Delphi memiliki keterbatasan yang melekat pada model konsensus yang digerakkan oleh para ahli. Pendekatan Delphi mengandalkan survei ahli yang dilakukan secara berulang-ulang, yang dapat menyebabkan kelelahan peserta, terutama mengingat ukuran dan kompleksitas panel. Dalam studi ini, tingkat respons survei menurun pada setiap putaran, dari 37 UKM pada putaran 1 menjadi 25 UKM pada putaran 3, yang mencerminkan masalah umum dalam studi Delphi karena peserta menjadi lelah atau tidak terlibat seiring berjalannya waktu.
Selain itu, meskipun metode Delphi bermanfaat dalam mendorong kesepakatan di antara para ahli yang berbeda, metode ini mempunyai asumsi bahwa UKM dapat memiliki pengetahuan universal tentang semua jenis kanker. Sebagian besar UKM memiliki pengetahuan khusus dalam bidang kanker tertentu, sehingga berpotensi menimbulkan kesenjangan pengetahuan dalam memahami dan menilai gen di luar fokus utama mereka. Meskipun proses Delphi mendorong masukan lintas disiplin, tetap menjadi tantangan untuk memastikan bahwa semua kontributor memiliki pemahaman komprehensif tentang gen yang relevan di seluruh kanker, khususnya untuk jenis tumor dewasa dan anak. Keragaman keahlian ini dapat berdampak pada ketahanan evaluasi gen, karena beberapa gen mungkin menerima pertimbangan yang tidak proporsional berdasarkan latar belakang masing-masing UKM. Kurangnya representasi keahlian tertentu mungkin menjelaskan mengapa subset gen yang terkait dengan kanker anak dan otak yang digunakan dalam seleksi uji klinis belum dimasukkan dalam panel ini.
Keterbatasan utama dari panel ini adalah ukurannya yang kecil membatasi estimasi beban mutasi tumor (TMB) yang akurat. Meskipun panel besar yang tervalidasi secara klinis seperti FoundationOne CDx (324 gen) atau MSK-IMPACT (468 gen) telah terbukti memberikan perkiraan TMB yang andal dan berkorelasi dengan pengurutan seluruh exome, panel yang lebih kecil seperti panel 99 gen yang diusulkan ini mungkin meremehkan TMB atau gagal menangkap variabilitas penuhnya. [7, 8]. Oleh karena itu, kehati-hatian diperlukan saat menggunakan panel ini untuk memandu terapi di mana TMB adalah biomarker utama. Dalam kondisi klinis di mana TMB sangat penting untuk pengambilan keputusan pengobatan, tes tambahan mungkin diperlukan untuk memastikan penilaian yang akurat, sementara panel 99 gen masih dapat berfungsi sebagai alat yang efisien untuk melakukan triase tumor untuk uji klinis yang berorientasi pada penelitian. [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18].
Keterbatasan terakhir adalah hilangnya tanda genom yang berpotensi penting secara klinis, seperti defisiensi rekombinasi homolog (HRD). Meskipun TMB dan MSI sama-sama dipertimbangkan untuk panel ini, HRD tidak. Penting untuk mengetahui kegunaan klinis HRD pada kanker ovarium, payudara, pankreas, dan prostat. Namun, penghilangan hal tersebut dalam rekomendasi dalam makalah ini tidak secara definitif menyangkal posisinya dalam panel mendatang. Hal ini mencerminkan adanya perbaikan pada panel yang diusulkan.
Penelitian ini mendukung usulan panel pan-kanker terpadu dalam NHS, meletakkan dasar bagi gen dan jenis mutasi yang perlu disaring dalam panel gen pan-kanker terstandarisasi yang dapat digunakan secara konsisten di seluruh laboratorium genomik NHS. Dengan menetapkan kerangka kerja bersama untuk pengujian genetik, penelitian ini menawarkan cetak biru untuk menciptakan pendekatan yang lebih kohesif terhadap diagnosis kanker dan perawatan yang dipersonalisasi di NHS, penelitian kanker, dan lainnya.