Pada Mei 2023, Konsorsium Referensi Pangenom Manusia (HPRC) merilis draf pertama rangkaian referensi pangenom manusia, yang mengintegrasikan data genom dari 47 individu yang mewakili keragaman genetik dan menambahkan 119 juta pasangan basa rangkaian polimorfik eukromatik. Satu bulan kemudian, pada bulan Juni 2023, Konsorsium Pangenome Tiongkok (CPC) menerbitkan lebih lanjut 116 rangkaian penyelesaian haplotipe berkualitas tinggi berdasarkan sampel dari 36 kelompok etnis minoritas di Tiongkok, menambah 189 juta pasangan basa rangkaian novel tambahan. Terobosan ini telah mengungkap keterbatasan genom referensi tunggal tradisional dalam mencakup keragaman genetik manusia. Dengan mengintegrasikan informasi genetik dari berbagai populasi, pangenome memberikan kerangka kerja baru untuk mengungkap kerentanan penyakit dan perbedaan etnis.
Yingyan Yu dari Rumah Sakit Ruijin yang Berafiliasi dengan Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong dan Hongzhuan Chen dari Universitas Pengobatan Tradisional Tiongkok Shanghai secara sistematis meninjau perkembangan pangenome manusia dan implikasinya yang luas terhadap pengobatan presisi dalam sebuah artikel komentar.
Tahun 2023 menandai peringatan 70 tahun penemuan struktur heliks ganda DNA. Pada bulan April 1953, tim Watson dan Crick menerbitkan makalah di Nature yang mengusulkan model struktur heliks ganda DNA; penjelasan mekanisme replikasinya meletakkan dasar bagi penguraian kode genetik. Penemuan ini berakar pada kolaborasi multi-pihak: gambar kristalografi sinar-X DNA “Foto 51”, yang diambil pada tahun 1952 oleh tim Rosalind Franklin di King's College London, memberikan bukti penting untuk penguraian struktur heliks ganda.
Teknologi pengurutan generasi pertama yang ditemukan oleh Sanger pada tahun 1977 membuka jalan bagi peluncuran Proyek Genom Manusia (HGP) pada tahun 1990an. Ilmuwan Tiongkok menyumbang 1% dari pekerjaan pengurutan, dan proyek tersebut akhirnya menyelesaikan pengurutan lebih dari 90% genom manusia pada tahun 2003. Namun, karena dibatasi oleh kemampuan teknologi pada saat itu, genom referensi awal mengandung ratusan kesenjangan urutan dan gagal menangkap variasi spesifik populasi. Munculnya teknologi pengurutan generasi berikutnya pada tahun 2005 mengurangi biaya pengurutan, mendorong eksplorasi mendalam terhadap keragaman genetik dan memunculkan penelitian pangenom.
Istilah “pangenome” berasal dari kata Yunani kuno yang berarti “keseluruhan”, mengacu pada jumlah materi genetik seluruh individu dalam suatu spesies. Gen ini terdiri dari tiga komponen: gen inti (dimiliki oleh semua individu), gen terdistribusi (ada pada beberapa individu tetapi tidak ada pada individu lain), dan gen spesifik populasi (unik pada kelompok etnis tertentu). Konsep ini pertama kali diusulkan pada tahun 2005 dalam penelitian tentang Streptococcus agalactiae dan kemudian diperluas ke penelitian pada tumbuhan dan manusia. Pada tahun 2010, para ilmuwan Tiongkok mengintegrasikan genom individu Asia dan individu Afrika, mengidentifikasi sekitar 5 Mb rangkaian baru yang tidak ada dalam genom referensi yang ada—meletakkan dasar bagi konstruksi pangenome manusia.
Dibandingkan dengan genom mikroba, genom manusia menghasilkan data dalam jumlah besar, dan penelitiannya bergantung pada terobosan dalam metodologi, termasuk pengembangan cluster komputasi berkinerja tinggi dan alat analisis otomatis.
Tantangan inti dalam penelitian pangenome terletak pada pemrosesan kumpulan data yang sangat besar. Sebuah tim gabungan dari Shanghai Jiao Tong University dan Shanghai University of Traditional Chinese Medicine mengembangkan jalur pipa otomatis HUman Pan-genome ANalysis (HUPAN), yang memungkinkan analisis data pengurutan genom utuh (WGS) berskala besar dengan memanfaatkan komputasi berkinerja tinggi. Alat ini dianugerahi “10 Algoritma dan Alat Teratas untuk Bioinformatika di Tiongkok” pada tahun 2019. Secara teknis, pengurutan generasi ketiga, dengan keunggulan durasi baca yang lebih panjang, mengatasi keterbatasan ketidakakuratan anotasi gen yang terkait dengan pengurutan generasi kedua.
Dalam penelitian kanker, tim menggunakan HUPAN untuk menganalisis 185 pasang sampel jaringan kanker lambung dari individu Han Tiongkok, sehingga menghasilkan pangenom kanker lambung manusia pertama. Pangenome ini mencakup 80,88 Mb rangkaian novel yang belum dipetakan sebelumnya dan mengungkapkan bahwa frekuensi penghapusan gen yang terdistribusi (misalnya, GSTM1, SIGLEC14) secara signifikan lebih tinggi pada populasi Han dibandingkan populasi Barat—memberikan penjelasan genetik atas kerentanan etnis terhadap kanker lambung. Selain itu, 14 gen baru diprediksi dari rangkaian novel; di antaranya, gen GC0643 dipetakan ke lokus 9q34.2. Eksperimen in vitro mengkonfirmasi bahwa GC0643 menghambat pertumbuhan sel kanker dan mendorong apoptosis, dan telah terdaftar di database NCBI (GenBank: MW194843.1).
Kematangan teknologi pangenome mendorong era genomik individual. Data dari HPRC menunjukkan bahwa perbedaan genom antar manusia berjumlah sekitar 0,4% dari keseluruhan genom, dan variasi struktural dalam fraksi ini mungkin terkait erat dengan kerentanan penyakit. Misalnya saja penghapusan SINGKATAN14 pada populasi Han dapat mengganggu kekebalan bawaan, sedangkan penghapusan ACOT1 mungkin mempengaruhi perkembangan kanker melalui metabolisme asam lemak. Khususnya, beberapa variasi ini tumpang tindih dengan genom Neanderthal, sehingga memberikan petunjuk bagi penelitian evolusi manusia.
Di masa depan, pengobatan yang “disesuaikan” berdasarkan pangenome akan mengoptimalkan diagnosis penyakit dan pemilihan obat, menjelaskan perbedaan etnis dalam kejadian penyakit, dan memperjelas heterogenitas respons obat—yang pada akhirnya mendorong pengobatan presisi ke era baru.
Anda dapat menemukan informasi detailnya melalui tautan ini: https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1039-1.
Pangenome manusia: implikasi luas dalam pengobatan presisi