Info Dokter Dan Kesehatan Blog

Penelitian baru yang dipimpin oleh University of Minnesota Medical School menunjukkan bahwa molekul yang bertindak sebagai “bumper molekul” dan “perekat molekul” dapat mengubah sinyal reseptor berpasangan protein G (GPCR), mengubah reseptor tersibuk di sel menjadi alat yang presisi—membuka pintu bagi obat-obatan generasi baru yang lebih aman dan cerdas. Temuan ini dipublikasikan hari ini di Alam.

Sekitar sepertiga dari semua obat yang disetujui oleh Food and Drug Administration menargetkan keluarga GPCR. Meskipun reseptor ini merupakan kelompok target obat terbesar yang berhasil, para ilmuwan menyadari bahwa reseptor ini masih memiliki potensi yang belum dimanfaatkan sebagai target pengobatan baru. Reseptor ini dapat mengaktifkan sejumlah besar jalur sinyal di bagian hilir 16 protein G yang berbeda, sehingga menghasilkan efek seluler dan fisiologis yang berbeda. Beberapa dari jalur ini mungkin bermanfaat secara terapeutik, sementara jalur lainnya menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan, sehingga membatasi potensi pengembangan terapeutik.

“Kemampuan untuk merancang obat yang hanya menghasilkan sinyal tertentu dapat menghasilkan obat yang lebih aman dan efektif. Hingga saat ini, belum jelas bagaimana cara melakukan hal ini,” kata Lauren Slosky, Ph.D., asisten profesor di University of Minnesota Medical School, dan penulis senior dan penulis studi tersebut.

Dalam studi ini, tim peneliti, termasuk ahli kimia di Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), menjelaskan strategi untuk merancang senyawa yang secara selektif mengaktifkan subset jalur sinyal normal reseptor. Hampir semua obat berbasis GPCR menargetkan reseptor dari luar sel. Senyawa baru ini mengikat tempat yang sebelumnya tidak diberi obat di bagian dalam sel. Di sini, mereka berinteraksi langsung dengan mitra pemberi sinyal.

Dalam studi mereka terhadap reseptor neurotensin 1, sejenis GPCR, tim peneliti menemukan bahwa senyawa yang mengikat situs reseptor intraseluler ini dapat bertindak sebagai perekat molekuler—mendorong interaksi dengan beberapa mitra pemberi sinyal—dan sebagai bumper molekuler, mencegah interaksi dengan mitra pemberi sinyal lainnya.

“Sebagian besar obat ‘menaikkan’ atau ‘menurunkan’ semua sinyal reseptor secara seragam,” kata Dr. Slosky. “Selain 'kontrol volume', senyawa baru ini mengubah pesan yang diterima sel.”

Dengan menggunakan pemodelan, mereka merancang senyawa baru dengan profil sinyal beragam, sehingga menghasilkan efek biologis berbeda.

“Kami mengontrol jalur sinyal mana yang diaktifkan dan mana yang dimatikan dengan mengubah struktur kimia senyawa tersebut,” kata Steven Olson, Ph.D., direktur eksekutif Medicinal Chemistry di SBP dan rekan penulis studi. “Yang paling penting, perubahan ini dapat diprediksi dan dapat digunakan oleh ahli kimia untuk merancang obat baru secara rasional.”

Untuk reseptor neurotensin 1, tujuan utamanya adalah menemukan pengobatan untuk nyeri kronis dan kecanduan yang meminimalkan efek samping. Karena situs intraseluler ini umum pada superfamili GPCR, strategi ini kemungkinan besar dapat diterapkan pada banyak reseptor dan dapat mengarah pada pengobatan baru untuk beragam penyakit.